In vitro w cyklu naturalnym – jak zajść w ciążę bez stymulacji hormonalnej

Transfer rozmrożonych zarodków może nastąpić zarówno w cyklu naturalnym, jak i modyfikowanym farmakologicznie. Coraz więcej ośrodków stosujących metody wspomaganego rozrodu decyduje się na strategię freeze all, co oznacza odstąpienie od transferu zarodków w cyklu stymulowanym – pisze dr n. med. Tomasz Rokicki, specjalista leczenia niepłodności z InviMed.

Od momentu przeprowadzenia pierwszej skutecznej procedury in vitro (1977) metoda ta podlegała wielu modyfikacjom oraz stałemu dynamicznemu rozwojowi. Skupienie badaczy kierowało się głównie w stronę dwóch najbardziej istotnych aspektów związanych z metodą in vitro: chęci uzyskania jak najlepszych wyników leczenia oraz zmniejszenia związanego z nim ryzyka i zapewnienia pacjentkom jak najbezpieczniejszej formy terapii.

Transfer zarodków w cyklu naturalnym

Efektem tych działań stało się obserwowane w ostatnich latach większe zainteresowanie kriokonserwacją, a następnie – podawaniem zamrożonych uprzednio zarodków. Coraz więcej ośrodków stosujących metody wspomaganego rozrodu decyduje się na strategię freeze all, co oznacza odstąpienie od transferu zarodków w cyklu stymulowanym. Zamrożone zarodki są następnie podawane w pierwszym dogodnym momencie po zakończeniu tego cyklu. W praktyce oznacza to możliwość ich podania w okresie od cyklu następnego do dowolnego momentu w przyszłości.

Transfer rozmrożonych zarodków może nastąpić zarówno w cyklu naturalnym, jak i modyfikowanym farmakologicznie. W tym drugim przypadku jest to najczęściej cykl estrogeno-progesteronowy, w którego pierwszej części pacjentki przyjmują preparaty estrogenowe, a od połowy cyklu – łącznie leki estrogenowe i progesteronowe. Często, jako uzupełnienie leczenia, pacjentki otrzymują dodatkowe leki, takie jak: steroidy, kwas acetylosalicylowy, heparyny drobnocząsteczkowe czy inne.

 W obu przypadkach transfer zarodków odbywa się w odpowiedniej dobie zwiększonej aktywności progesteronowej. Zakładając, że implantacja zarodka w cyklu naturalnym ma miejsce w 5. dobie po owulacji, transfery blastocyst wykonuje się w 5. dniu po zidentyfikowaniu dnia owulacji bądź po 5 dniach wstawki progesteronowej w cyklach E/P (progesteronowo-estrogenowych). Zarodki dwu- i trzydobowe podaje się odpowiednio wcześniej.

Do czego służy Program e-owulacja

Program e-owulacja jest moim projektem autorskim, który powstał po wielu latach obserwacji cykli miesięcznych. Jest to algorytm, który szacuje moment cyklu miesięcznego, w którym aktualnie znajduje się pacjentka. Podstawę oceny stanowi wykonanie oznaczeń w surowicy krwi poziomu trzech hormonów: progesteronu, estradiolu oraz hormonu luteinizującego (LH).

Uzyskane wartości wprowadza się do programu e-owulacja według wskazanej przez niego kolejności. Następnie program wyświetla jeden z 10 możliwych komunikatów. Szczegółowy opis programu e-owulacja, listę komunikatów oraz zasady jego użytkowania znajdują się na stronie www.e-owulacja.pl

Celem pracy była ocena wyników podawania rozmrożonych zarodków w cyklach naturalnych. W okresie od 01.11.2017 do 08.03.2018 r. wykonano 28 transferów rozmrożonych zarodków u 28 pacjentek. Wiek pacjentek mieścił się w przedziale od 28 do 43 lat (w tym 1 pacjentka < 30 lat, 16 pacjentek w przedziale 30–35 lat, 7 – w wieku 36–40 lat i 4 > 40. roku życia.

Czas pomiędzy cyklem stymulowanym, w którym zamrożono zarodki, a cyklem, w którym je podawano, wahał się od 1 miesiąca do 5 lat. W 10 przypadkach zarodki podawano w następnym cyklu po cyklu stymulowanym. Z kolej w 9 przypadkach czas pomiędzy zamrożeniem a podaniem był dłuższy od 1 roku, maksymalnie wynosił 5 lat. Wszystkie pacjentki były stymulowane tym samym protokołem z antagonistą GnRH, z poziomami estradiolu w dniach zakończenia stymulacji 890–3434 pg/ml.

W 12 przypadkach, w których zakładano a priori odstąpienie od świeżego transferu, do zakończenia stymulacji użyto analogu GnRH. W 25 z 28 analizowanych cykli zamrożono blastocysty (wszystkie lub dodatkowe) w liczbie od 1 do 7. W pozostałych 3 przypadkach zamrożono oocyty, zarodki 2PN i zarodki w 3. dobie hodowli.

Wszystkie transfery zarodków wykonano w cyklach naturalnych. Monitorowanie cyklu rozpoczynano od badania USG pomiędzy 10. (cykle < 28 dni) a 14. dniem cyklu. Od momentu stwierdzenia obecności pęcherzyka dominującego o średnicy > 16 mm dołączano oznaczenia hormonalne progesteronu, estradiolu i LH. Od tego momentu do wyznaczenia dnia owulacji i dnia do podania zarodków kierowano się poleceniami programu e-owulacja. Liczba badań USG wykonanych w celu oceny cykli wahała się od 0 do 4 (w większości były to 2 badania), a liczba pobrań krwi na oznaczenia hormonalne – od 1 do 4 (przeważnie 2 pobrania).

W 2 przypadkach dotyczących pacjentek zamiejscowych ocenę cyklu prowadzono wyłącznie na podstawie oznaczeń hormonalnych, które kobiety wykonywały w swoich miejscach zamieszkania.

W 23 z 28 analizowanych cykli nie zlecano jakichkolwiek leków przed podaniem zarodków oraz po, natomiast w 5 sytuacjach pacjentki otrzymały od dnia transferu progesteron dopochwowo w dawce 2 x 100 mg/dobę progesteronu mikronizowanego. We wszystkich 28 przypadkach podano blastocysty, z czego w 25 były to pierwotnie zamrożone blastocysty, a w 3 – uzyskane doraźnie z rozmrożonych oocytów, zarodków 2PN i zarodków z 3. doby hodowli. W trakcie 24 z 28 transferów (86%) podano pojedynczą blastocystę (single embryo transfer), w 4 cyklach – 2 blastocysty.

Warto wiedzieć: In vitro: Transfer zarodków w 3. czy 5. dniu (blastocysta) – co jest lepsze?

Test ciążowy i beta hCG po in vitro w cyklu naturalnym

Test ciążowy w formie oznaczenia poziomu β-hCG w surowicy krwi wykonano u wszystkich 28 pacjentek najwcześniej 9 dni po transferze. Jako granicę dodatniego testu przyjęto poziom β-hCG 25 mIU/ml w 9. dobie po transferze.

Z 28 testów dodatni poziom β-hCG stwierdzono w 25 przypadkach (89%), a w 3 przypadkach poziom był zerowy. U 2 z 25 pacjentek stwierdzono ciążę biochemiczną (niewielki dalszy wzrost, a następnie spadek) β-hCG. U pozostałych 23 kobiet (82%) ciąże rozwijają się dalej, będąc obecnie na różnych etapach rozwoju.

Po wyłączeniu z analizy 5 cykli, w których zastosowano suplementacje progesteronem (4 ciąże, jeden wynik hCG zerowy) odsetek ciąż, które dalej się rozwijają, jest podobny i wynosi 82,6%.

In vitro – najskuteczniejsze na niepłodność

Leczenie niepłodności metodą in vitro łączy najwyższą skuteczność z wciąż podkreślanym ryzykiem powikłań i komplikacji, z których z kolei najbardziej istotny wydaje się zespół hiperstymulacji jajników (ovarian hyperstimulation syndrome – OHSS).

Skuteczność leczenia metodą in vitro można oceniać za pomocą wielu współczynników, takich jak odsetek ciąż biochemicznych, ciąż klinicznych przypadających na transfer zarodków lub rozpoczęty cykl. Z punktu widzenia leczącej się pary największe znaczenie ma szansa na urodzenie zdrowego dziecka (taken home babies).

Z danych amerykańskich pochodzących z National ART Outcomes Report z 2015 r. wynika, że w grupie pacjentek do 35. roku życia odsetek taken home babies w przypadkach świeżych transferów wyniósł 47,5% i odpowiednio 46,6% przy transferach rozmrożonych zarodków. W pierwszej grupie podano średnio 1,7 zarodka na transfer, a w drugiej – 1,6. Dążenie do transferów pojedynczych zarodków (single embryo transfer) skłania do wyboru blastocysty jako zarodka optymalnego w takiej sytuacji do podania.

Tabela: Odsetki ciąż uzyskane po zapłodnieniu in vitro w Stanach Zjednoczonych w 2015 r. Źródło grafiki: e-owulacja.

 

Podobnie wybrane blastocysty powinny być transferowane w optymalnych do ich implantacji cyklach [1]. Za optymalny uznamy taki cykl, w którym zarodki zostaną umieszczone w jamie macicy w czasie okna implantacyjnego. Oknem takim nazywamy czas, w którym endometrium wykazuje najbardziej korzystne warunki do zagnieżdżenia zarodka.

Warunki te nie są do końca poznane. Najprawdopodobniej jest to jednak dość wąski przedział czasowy precyzyjnie zaprogramowany momentem owulacji i kolejnymi 5–6 dniami, jakie po niej następują [2].

In vitro – cykl naturalny czy stymulowany

W dostępnej literaturze odnajdujemy podobnie wysokie wskaźniki ciążowe transferów rozmrożonych zarodków zarówno w cyklach naturalnych, jaki i estrogeno-progesteronowych. Czy więc któryś z nich ma przewagę przy założeniu, że u danej pacjentki można zrealizować oba scenariusze? [3].

Z punktu widzenia fizjologii prawidłowy cykl naturalny wydaje się scenariuszem idealnym. Żadna kombinacja leków hormonalnych i nawet ich zmienne dawkowanie nie są w stanie wiernie odtworzyć przemian, jakie zachodzą w cyklu naturalnym.

Ponadto w cyklu E/P brak jest niektórych istotnych elementów, takich jak pik LH czy stopniowy wzrost poziomu progesteronu synchroniczny ze spadkiem poziomu estradiolu w kolejnych dobach po dokonanej owulacji. Dodatkowo, pięciodniowy okres pomiędzy owulacją a transferem blastocysty w cyklu naturalnym daje możliwość kontroli przyrostu poziomu progesteronu.

Cykl naturalny niemodyfikowalny farmakologicznie sam wyznacza optymalny, a w zasadzie jedyny dzień do transferu zarodka. Z kolei cykl estrogeno-progesteronowy jest bardziej elastyczny choćby z punktu widzenia konieczności ominięcia wolnych dni [4–7].

W badanym materiale obejmującym 28 cykli uzyskano bardzo wysoką skuteczność leczenia (86%), stosując bardzo podobny schemat, który łączył podanie zarodków w stadium blastocysty w ściśle określonym momencie cyklu naturalnego. Dzień owulacji wyznaczono przy wykorzystaniu programu e-owulacja, a sam transfer miał miejsce w 5. dniu po owulacji. W większości cykli podano 1 zarodek (86%), nie stosując przy tym żadnych leków wspomagających (23 z 28 cykli). Uzyskane wyniki skłaniają do kontynuacji leczenia w przedstawionym scenariuszu oraz do prezentacji wyników po zebraniu większej liczby przypadków.

 


Dr n. med. Tomasz Rokicki – ginekolog, specjalista leczenia niepłodności w Klinice InviMed w Warszawie. Twórca Programu e-owulacja.pl

 


 

Źródła/Piśmiennictwo
  1. Kashani B.N. Transferring frozen-thawed embryos at the blastocyst stage significantly improves pregnancy outcomes compared to cleavage stage: Analysis of over 250,000 cycles over a decade. Fertil. Steril. 2017; 108(3): e365.
  2. Sharma A., Kumar P. Understanding implantation window, a crucial phenomenon. J. Hum. Reprod. Sci. 2012; 5(1): 2–6.
  3. Sekhon L., Grunfeld L., Copperman A.B. Endometrial preparation for FET: Does duration of estradiol supplementatiom matter? Fertil. Steril. 2017; 108(3): e364.
  4. Liu J., Huang G. Clinical outcomes of embryo natural versus hormonal frozen-thawed embryo transfers (FET) of 1547 cycles. Fertil. Steril. 2008; 100(3): S179.
  5. Weissman A., Levren D. Spontaneous ovulation versus HCG triggering for timing natural-cycle frozen-thawed embryo transfer: A randomized study. Reprod Biomed Online October 2011; 23(4): 484–489.
  6. Casper R., Yanushpolsky E. Optimal endometrial preparation for frozen embryo transfer cycles: Window of implantation and progesterone support. Fertil. Steril. 2016; 105(4): 867–872.
  7. Groenewould E., Astrid E.P., Cohlen B. What is the optimal means of preparing the endometrium in frozen-thawed embryo transfer cycles? A systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2013; 19(5): 458–470

 

POLECAMY TAKŻE:  Po 16 latach z zamrożonego zarodka urodziło się zdrowe dziecko!

Po 16 latach z zamrożonego zarodka urodziło się zdrowe dziecko!

 

Karolina Wagner

Dziennikarka, redaktorka, absolwentka Polonistyki na UW. Woli słuchać niż mówić, biegać niż siedzieć, medytować niż dywagować.

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *