In vitro w cyklu naturalnym – jak zajść w ciążę bez stymulacji hormonalnej

Transfer rozmrożonych zarodków może nastąpić zarówno w cyklu naturalnym, jak i modyfikowanym farmakologicznie. Coraz więcej ośrodków stosujących metody wspomaganego rozrodu decyduje się na strategię freeze all, co oznacza odstąpienie od transferu zarodków w cyklu stymulowanym – pisze dr n. med. Tomasz Rokicki, specjalista leczenia niepłodności z InviMed.

Od momentu przeprowadzenia pierwszej skutecznej procedury in vitro (1977) metoda ta podlegała wielu modyfikacjom oraz stałemu dynamicznemu rozwojowi. Skupienie badaczy kierowało się głównie w stronę dwóch najbardziej istotnych aspektów związanych z metodą in vitro: chęci uzyskania jak najlepszych wyników leczenia oraz zmniejszenia związanego z nim ryzyka i zapewnienia pacjentkom jak najbezpieczniejszej formy terapii.

Transfer zarodków w cyklu naturalnym

Efektem tych działań stało się obserwowane w ostatnich latach większe zainteresowanie kriokonserwacją, a następnie – podawaniem zamrożonych uprzednio zarodków. Coraz więcej ośrodków stosujących metody wspomaganego rozrodu decyduje się na strategię freeze all, co oznacza odstąpienie od transferu zarodków w cyklu stymulowanym. Zamrożone zarodki są następnie podawane w pierwszym dogodnym momencie po zakończeniu tego cyklu. W praktyce oznacza to możliwość ich podania w okresie od cyklu następnego do dowolnego momentu w przyszłości.

Transfer rozmrożonych zarodków może nastąpić zarówno w cyklu naturalnym, jak i modyfikowanym farmakologicznie. W tym drugim przypadku jest to najczęściej cykl estrogeno-progesteronowy, w którego pierwszej części pacjentki przyjmują preparaty estrogenowe, a od połowy cyklu – łącznie leki estrogenowe i progesteronowe. Często, jako uzupełnienie leczenia, pacjentki otrzymują dodatkowe leki, takie jak: steroidy, kwas acetylosalicylowy, heparyny drobnocząsteczkowe czy inne.

 W obu przypadkach transfer zarodków odbywa się w odpowiedniej dobie zwiększonej aktywności progesteronowej. Zakładając, że implantacja zarodka w cyklu naturalnym ma miejsce w 5. dobie po owulacji, transfery blastocyst wykonuje się w 5. dniu po zidentyfikowaniu dnia owulacji bądź po 5 dniach wstawki progesteronowej w cyklach E/P (progesteronowo-estrogenowych). Zarodki dwu- i trzydobowe podaje się odpowiednio wcześniej.

Do czego służy Program e-owulacja

Program e-owulacja jest moim projektem autorskim, który powstał po wielu latach obserwacji cykli miesięcznych. Jest to algorytm, który szacuje moment cyklu miesięcznego, w którym aktualnie znajduje się pacjentka. Podstawę oceny stanowi wykonanie oznaczeń w surowicy krwi poziomu trzech hormonów: progesteronu, estradiolu oraz hormonu luteinizującego (LH).

Uzyskane wartości wprowadza się do programu e-owulacja według wskazanej przez niego kolejności. Następnie program wyświetla jeden z 10 możliwych komunikatów. Szczegółowy opis programu e-owulacja, listę komunikatów oraz zasady jego użytkowania znajdują się na stronie www.e-owulacja.pl

Celem pracy była ocena wyników podawania rozmrożonych zarodków w cyklach naturalnych. W okresie od 01.11.2017 do 08.03.2018 r. wykonano 28 transferów rozmrożonych zarodków u 28 pacjentek. Wiek pacjentek mieścił się w przedziale od 28 do 43 lat (w tym 1 pacjentka < 30 lat, 16 pacjentek w przedziale 30–35 lat, 7 – w wieku 36–40 lat i 4 > 40. roku życia.

Czas pomiędzy cyklem stymulowanym, w którym zamrożono zarodki, a cyklem, w którym je podawano, wahał się od 1 miesiąca do 5 lat. W 10 przypadkach zarodki podawano w następnym cyklu po cyklu stymulowanym. Z kolej w 9 przypadkach czas pomiędzy zamrożeniem a podaniem był dłuższy od 1 roku, maksymalnie wynosił 5 lat. Wszystkie pacjentki były stymulowane tym samym protokołem z antagonistą GnRH, z poziomami estradiolu w dniach zakończenia stymulacji 890–3434 pg/ml.

W 12 przypadkach, w których zakładano a priori odstąpienie od świeżego transferu, do zakończenia stymulacji użyto analogu GnRH. W 25 z 28 analizowanych cykli zamrożono blastocysty (wszystkie lub dodatkowe) w liczbie od 1 do 7. W pozostałych 3 przypadkach zamrożono oocyty, zarodki 2PN i zarodki w 3. dobie hodowli.

Wszystkie transfery zarodków wykonano w cyklach naturalnych. Monitorowanie cyklu rozpoczynano od badania USG pomiędzy 10. (cykle < 28 dni) a 14. dniem cyklu. Od momentu stwierdzenia obecności pęcherzyka dominującego o średnicy > 16 mm dołączano oznaczenia hormonalne progesteronu, estradiolu i LH. Od tego momentu do wyznaczenia dnia owulacji i dnia do podania zarodków kierowano się poleceniami programu e-owulacja. Liczba badań USG wykonanych w celu oceny cykli wahała się od 0 do 4 (w większości były to 2 badania), a liczba pobrań krwi na oznaczenia hormonalne – od 1 do 4 (przeważnie 2 pobrania).

W 2 przypadkach dotyczących pacjentek zamiejscowych ocenę cyklu prowadzono wyłącznie na podstawie oznaczeń hormonalnych, które kobiety wykonywały w swoich miejscach zamieszkania.

W 23 z 28 analizowanych cykli nie zlecano jakichkolwiek leków przed podaniem zarodków oraz po, natomiast w 5 sytuacjach pacjentki otrzymały od dnia transferu progesteron dopochwowo w dawce 2 x 100 mg/dobę progesteronu mikronizowanego. We wszystkich 28 przypadkach podano blastocysty, z czego w 25 były to pierwotnie zamrożone blastocysty, a w 3 – uzyskane doraźnie z rozmrożonych oocytów, zarodków 2PN i zarodków z 3. doby hodowli. W trakcie 24 z 28 transferów (86%) podano pojedynczą blastocystę (single embryo transfer), w 4 cyklach – 2 blastocysty.

Warto wiedzieć: In vitro: Transfer zarodków w 3. czy 5. dniu (blastocysta) – co jest lepsze?

Test ciążowy i beta hCG po in vitro w cyklu naturalnym

Test ciążowy w formie oznaczenia poziomu β-hCG w surowicy krwi wykonano u wszystkich 28 pacjentek najwcześniej 9 dni po transferze. Jako granicę dodatniego testu przyjęto poziom β-hCG 25 mIU/ml w 9. dobie po transferze.

Z 28 testów dodatni poziom β-hCG stwierdzono w 25 przypadkach (89%), a w 3 przypadkach poziom był zerowy. U 2 z 25 pacjentek stwierdzono ciążę biochemiczną (niewielki dalszy wzrost, a następnie spadek) β-hCG. U pozostałych 23 kobiet (82%) ciąże rozwijają się dalej, będąc obecnie na różnych etapach rozwoju.

Po wyłączeniu z analizy 5 cykli, w których zastosowano suplementacje progesteronem (4 ciąże, jeden wynik hCG zerowy) odsetek ciąż, które dalej się rozwijają, jest podobny i wynosi 82,6%.

In vitro – najskuteczniejsze na niepłodność

Leczenie niepłodności metodą in vitro łączy najwyższą skuteczność z wciąż podkreślanym ryzykiem powikłań i komplikacji, z których z kolei najbardziej istotny wydaje się zespół hiperstymulacji jajników (ovarian hyperstimulation syndrome – OHSS).

Skuteczność leczenia metodą in vitro można oceniać za pomocą wielu współczynników, takich jak odsetek ciąż biochemicznych, ciąż klinicznych przypadających na transfer zarodków lub rozpoczęty cykl. Z punktu widzenia leczącej się pary największe znaczenie ma szansa na urodzenie zdrowego dziecka (taken home babies).

Z danych amerykańskich pochodzących z National ART Outcomes Report z 2015 r. wynika, że w grupie pacjentek do 35. roku życia odsetek taken home babies w przypadkach świeżych transferów wyniósł 47,5% i odpowiednio 46,6% przy transferach rozmrożonych zarodków. W pierwszej grupie podano średnio 1,7 zarodka na transfer, a w drugiej – 1,6. Dążenie do transferów pojedynczych zarodków (single embryo transfer) skłania do wyboru blastocysty jako zarodka optymalnego w takiej sytuacji do podania.

Tabela: Odsetki ciąż uzyskane po zapłodnieniu in vitro w Stanach Zjednoczonych w 2015 r. Źródło grafiki: e-owulacja.

 

Podobnie wybrane blastocysty powinny być transferowane w optymalnych do ich implantacji cyklach [1]. Za optymalny uznamy taki cykl, w którym zarodki zostaną umieszczone w jamie macicy w czasie okna implantacyjnego. Oknem takim nazywamy czas, w którym endometrium wykazuje najbardziej korzystne warunki do zagnieżdżenia zarodka.

Warunki te nie są do końca poznane. Najprawdopodobniej jest to jednak dość wąski przedział czasowy precyzyjnie zaprogramowany momentem owulacji i kolejnymi 5–6 dniami, jakie po niej następują [2].

In vitro – cykl naturalny czy stymulowany

W dostępnej literaturze odnajdujemy podobnie wysokie wskaźniki ciążowe transferów rozmrożonych zarodków zarówno w cyklach naturalnych, jaki i estrogeno-progesteronowych. Czy więc któryś z nich ma przewagę przy założeniu, że u danej pacjentki można zrealizować oba scenariusze? [3].

Z punktu widzenia fizjologii prawidłowy cykl naturalny wydaje się scenariuszem idealnym. Żadna kombinacja leków hormonalnych i nawet ich zmienne dawkowanie nie są w stanie wiernie odtworzyć przemian, jakie zachodzą w cyklu naturalnym.

Ponadto w cyklu E/P brak jest niektórych istotnych elementów, takich jak pik LH czy stopniowy wzrost poziomu progesteronu synchroniczny ze spadkiem poziomu estradiolu w kolejnych dobach po dokonanej owulacji. Dodatkowo, pięciodniowy okres pomiędzy owulacją a transferem blastocysty w cyklu naturalnym daje możliwość kontroli przyrostu poziomu progesteronu.

Cykl naturalny niemodyfikowalny farmakologicznie sam wyznacza optymalny, a w zasadzie jedyny dzień do transferu zarodka. Z kolei cykl estrogeno-progesteronowy jest bardziej elastyczny choćby z punktu widzenia konieczności ominięcia wolnych dni [4–7].

W badanym materiale obejmującym 28 cykli uzyskano bardzo wysoką skuteczność leczenia (86%), stosując bardzo podobny schemat, który łączył podanie zarodków w stadium blastocysty w ściśle określonym momencie cyklu naturalnego. Dzień owulacji wyznaczono przy wykorzystaniu programu e-owulacja, a sam transfer miał miejsce w 5. dniu po owulacji. W większości cykli podano 1 zarodek (86%), nie stosując przy tym żadnych leków wspomagających (23 z 28 cykli). Uzyskane wyniki skłaniają do kontynuacji leczenia w przedstawionym scenariuszu oraz do prezentacji wyników po zebraniu większej liczby przypadków.

 


Dr n. med. Tomasz Rokicki – ginekolog, specjalista leczenia niepłodności w Klinice InviMed w Warszawie. Twórca Programu e-owulacja.pl

 


 

Źródła/Piśmiennictwo
  1. Kashani B.N. Transferring frozen-thawed embryos at the blastocyst stage significantly improves pregnancy outcomes compared to cleavage stage: Analysis of over 250,000 cycles over a decade. Fertil. Steril. 2017; 108(3): e365.
  2. Sharma A., Kumar P. Understanding implantation window, a crucial phenomenon. J. Hum. Reprod. Sci. 2012; 5(1): 2–6.
  3. Sekhon L., Grunfeld L., Copperman A.B. Endometrial preparation for FET: Does duration of estradiol supplementatiom matter? Fertil. Steril. 2017; 108(3): e364.
  4. Liu J., Huang G. Clinical outcomes of embryo natural versus hormonal frozen-thawed embryo transfers (FET) of 1547 cycles. Fertil. Steril. 2008; 100(3): S179.
  5. Weissman A., Levren D. Spontaneous ovulation versus HCG triggering for timing natural-cycle frozen-thawed embryo transfer: A randomized study. Reprod Biomed Online October 2011; 23(4): 484–489.
  6. Casper R., Yanushpolsky E. Optimal endometrial preparation for frozen embryo transfer cycles: Window of implantation and progesterone support. Fertil. Steril. 2016; 105(4): 867–872.
  7. Groenewould E., Astrid E.P., Cohlen B. What is the optimal means of preparing the endometrium in frozen-thawed embryo transfer cycles? A systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2013; 19(5): 458–470

 

POLECAMY TAKŻE:  Po 16 latach z zamrożonego zarodka urodziło się zdrowe dziecko!

Po 16 latach z zamrożonego zarodka urodziło się zdrowe dziecko!

 


Dziennikarka, redaktorka, absolwentka Polonistyki na UW. Woli słuchać niż mówić, biegać niż siedzieć, medytować niż dywagować.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany. Wymagane pola są oznaczone *