Gonadotropiny w stymulacji i indukcji owulacji

Gonadotropiny oraz pozostałe leki służące do indukcji lub stymulacji owulacji są szeroko stosowane w przebiegu zaburzeń związanych z jej zaburzeniami lub brakiem. Przygotowując leczenie tego typu należy pamiętać o tym, że postępowanie powinno być dopasowane do indywidualnej sytuacji pacjentki.

Najczęściej w ten sposób leczona jest populacja pacjentek z normogonadotropowym normoestrogenicznym brakiem owulacji (czyli w zasadzie wszystkie pacjentki z zespołem policystyczności jajników). Gonadotropiny  wykorzystuje się też w leczeniu braku owulacji związanej z hipogonadyzmem hipogonadotropowym (podwzgórzowy brak miesiączki), używa się ich również u pacjentek z przedwczesną niedoczynnością jajników (POI Premature Ovarian Insufficiency)

Przygotowanie do stymulacji jajeczkowania gonadotropinami

Przygotowując się i następnie prowadząc stymulację jajeczkowania należy pamiętać przede wszystkim o tym, że takie postępowanie powinno być dopasowane do naturalnego cyklu pacjentki. Gonadotropiny to leki działające na początku fazy folikularnej.

– Podstawowym celem ich włączenia jest umożliwienie rekrutacji pęcherzyków. Dalsza faza cyklu, a więc owulacja i faza lutealna czasem wymagające wsparcia, są podobne w cyklu stymulowanym, jak i w naturalnym. (…) Obecnie gonadotropiny są zarejestrowane do samodzielnego stosowania przez pacjentki w postaci podskórnych iniekcji. Kobiety z powodzeniem i w łatwy sposób mogą je sobie podawać samodzielnie. W tej chwili mamy do dyspozycji wiele preparatów m.in. moczowopochodne czy preparaty rekombinowanwego FSH. Wskazaniem do refundacji jest brak owulacji u pacjentek poniżej 40. roku życia, u których nie uzyskano owulacji po zastosowaniu cytrynianu klomifenu, rokujących uzyskanie prawidłowej odpowiedzi na stymulację jajeczkowania. Będą to kobiety z AMH powyżej 0,7 ng/ml albo FSH poniżej 15 ml/U/ml w 2-3 dniu cyklu. Innym wskazaniem jest również stymulacja wzrostu pęcherzyków jajnikowych u pacjentek w wieku poniżej 40.r.ż. ze znacznym niedoborem LH, FSH w skojarzeniu z hormonem luteinizującym  LH – wskazuje dr hab. n. med. Piotr Pierzyński z Ośrodka Leczenia Niepłodności Oviklinka.

Refundacja obejmuje trzy cykle, przy czym NFZ często interpretuje refundację 3 cykli łącznie. Istnieje więc ryzyko, że po zastosowaniu gonadotropin w stymulacji monoowulacji, pacjentka straci uprawnienia do refundacji w stymulacji mnogiego jajeczkowania do IVF, a to będzie się wiązało ze znacznym zwiększeniem kosztów procedury zapłodnienia pozaustrojowego.

– W praktyce ginekologicznej gonadotropiny zwykle nie są lekami I rzutu. W pierwszej kolejności podaje się pacjentce cytrynian klomifenu lub letrozol (we wskazaniu pozarejestracyjnym), dopiero gdy te preparaty okażą się nieskuteczne, włącza się gonadotropiny. W mojej ocenie warto jednak szerzej stosować gonadotropiny. Zanim się na to zdecydujemy, należy dokonać ponownej oceny zasadności takiego leczenia ze stymulacją monoowulacji, biorąc pod uwagę wiek kobiety, czas starań o ciążę, poziom AMH oraz ocenę liczby pęcherzyków antralnych w jajnikach . Powinniśmy unikać uporczywego leczenia, aby nie kraść parze czasu reprodukcyjnego. Przykładowo, gdy pacjentka ma 40 lat, przez pół roku była leczona letrozolem, to zamiast włączyć kolejne pół roku leczenia gonadotropinami, należy przekazać ją pod opiekę specjalistycznego ośrodka, gdzie zostanie poddana leczeniu z zapłodnieniem pozaustrojowym („in vitro”), które zapewni jej maksymalizację szans na ciążę. Ze względu na kosztowność terapii z wykorzystaniem gonadotropinami, należy najpierw wykonać badanie drożności jajowodów. Gdy zostanie potwierdzona, można podawanie gonadotropin połączyć z inseminacją – mówi dr Piotr Pierzyński.

Oczywiście, zaleca się również przed włączeniem leczenia wykonanie podstawowego badania nasienia, warto też rozważyć jego rozszerzenie o badanie HBA i fragmentacji DNA plemników.

– Prowadzenie stymulacji bez uprzedniego przeprowadzenia badania nasienia w celu zidentyfikowania nieprawidłowości jest błędem w sztuce – podkreśla dr Piotr Pierzyński.

Jakie normy powinno spełniać nasienie? 15 mln plemników na mililitr, 39 mln w całym ejakulacie o 40 proc. ruchliwości całkowitej lub 32 proc. ruchliwości w ruchu progresywnym oraz z odpowiednią ilością form prawidłowych (4 proc.). Jak podkreśla dr Pierzyński, powyższe normy odpowiadają 5 centylowi badań nasienia u mężczyzn uzyskujących ciąże ze zdrowymi partnerkami i ich niespełnienie powinno skutkować rozpoznaniem czynnika męskiego niepłodności i skierowaniem pary do ośrodka leczenia niepłodności.

– Prowadząc przygotowanie pacjentki do stymulacji lub indukcji owulacji, powinniśmy rozważyć, na ile dana kobieta spełnia rotterdamskie kryteria rozpoznania PCOS. Należy również wykluczyć hiperandrogenizm nadnerczowy, hiperprolaktynemię oraz niedoczynność tarczycy. Jeśli podejrzewamy, że kobieta znajduje się w grupie ryzyka, powinniśmy ocenić zespół metaboliczny, a więc zlecić m.in. lipidogram – mówi dr Pierzyński, podkreślając, że w przypadku otyłej pacjentki z PCOS zalecane jest wykonanie lipidogramu i wykluczenie insulinooporności.

Zasady prowadzenia stymulacji lub indukcji monoowulacji

Trzy podstawowe reguły postępowania to rozpoczynanie stymulacji lub indukcji monnowulacji od najmniej inwazyjnej i najprostszej opcji, maksymalizacja odsetka ciąż pojedynczych oraz minimalizacji ryzyka ciąż mnogich i zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS).

– Prowadzenie stymulacji lub indukcji owulacji powinno być monitorowane z wykorzystaniem badań USG i biochemicznych. Powinniśmy mierzyć dwa wymiary pęcherzyka, opierając się na średnich wartościach pomiaru. W prawidłowym, ok. 28 dniowym cyklu naturalnym pęcherzyk dominujący ok. 10-12 mm widoczny jest w 6-7 dniu. Przyrosty dzienne będą wynosiły 1-2 mm do osiągnięcia przez pęcherzyk 15 mm, potem przyspieszą. Typowy pęcherzyk przedwoulacyjny ma wymiar 20-23 mm. Ważny jest także obraz endometrium, które powinno być trójlinijne. Obecność jakichkolwiek nieprawidłowości, np. polipów, stawia pod znakiem zapytania zasadność stymulacji lub indukcji. Przyrost grubości endometrium powinien wynosić 1,5 mm dziennie do średnich wartości 8-10 mm w 12 dniu cyklu – wskazuje dr Pierzyński.

Monitoring biochemiczny polega na ocenie stężenia estradiolu (w cyklu stymulowanym powinien wahać się w przedziale 100-200 pg/ml w okresie okołoowulacyjnym), progesteronu (powyżej 1,5 ng/ml z towarzyszącym zwiększeniem się LH oznacza, że owulacja nastąpi w ciągu 12-24 godzin) i LH (zwiększenie ponad dwukrotne bez jednoczesnego zwiększenia stężenia progesteronu oznacza, że owulacja wystąpi w ciągu 2 dni). Wartość progesteronu powyżej 3 ng/ml oznacza zwykle, że owulacja już miała miejsce.

– Najbardziej skutecznie jest staranie się o ciążę w ciągu 6 dni cyklu, z czego pięć przypada przed owulacją, a jeden dzień przypada na owulację – podkreśla ekspert.

Dlaczego warto stymulować kobiety, które mają naturalnie owulację?

– Zdarza się, że kobieta ma owulacyjne cykle, ale mimo to nie zachodzi w ciążę. Badania i praktyka pokazują, że w cyklu stymulowanym odsetek ciąż jest wyższy. To pierwszy krok w postępowaniu w przypadku niepłodności idiopatycznej. Jeśli badania nie potwierdzają innej przyczyny zaburzeń płodności, drożność jajowodów została potwierdzona, to zaczynamy od stymulacji monoowulacji. Dawkę gonadotropin należy ustalać w odniesieniu do poziomu AMH, liczby pęcherzyków antralnych, masy ciała i wieku pacjentki oraz odpowiedzi na wcześniejsze stymulacje – wyjaśnia dr Pierzyński.

O stymulacji jajeczkowania mówimy w przypadku obecności własnych owulacji przy współistnieniu zaburzeń cyklu (zaburzenia fazy lutalnej, zmienna długość cykli) czy w niepłodności idiopatycznej. Ma ona na celu wspomożenie własnych mechanizmów rekrutacji i selekcji pęcherzyków. Zalecana dawka startowa to 50 IU dziennie u kobiet poniżej 35.r.ż. o prawidłowym BMI, 75 IU w przypadku pozostałych. Stymulację zaczyna się na początku cyklu (5-6 dzień), po uprzednim potwierdzeniu ujemnego testu ciążowego. Pierwsza wizyta kontrolna powinna przypaść około 10-12 dnia cyklu. Dobrym wynikiem będzie uzyskanie pęcherzyka dominującego o wymiarze 14-16 mm. W cyklu stymulowanym tzw. „trigger owulacyjny” z hCG stosuje się wcześniej niż w naturalnym – przy średnim wymiarze pęcherzyka około 17-18 mm.

– Tak postępujemy z pacjentkami zaliczonymi do grupy tzw. normoresponders, czyli z prawidłowym AMH, bez diagnozy PCOS, posiadających poniżej 20 pęcherzyków antralnych w jajniku, w wieku poniżej 38 lat – wskazuje dr Pierzyński.

O indukcji owulacji mówimy w przypadku pacjentek, u których nie stwierdza się jajeczkowania w cyklach naturalnych. Standardowy schemat indukcji owulacji to początek w 2-3 dniu cyklu z dawką 50-75 IU dziennie (również zaleca się potwierdzenie ujemnego testu ciążowego przed leczeniem). Kontrolna wizyta następuje po około 6 dawkach, gdy pęcherzyk będzie miał ok. 14 mm. W pierwszym stymulowanym gonadotropinami cyklu pacjentka powinna stosować antykoncepcję barierową z uwagi na brak potwierdzonego wzorca odpowiedzi i ewentualne ryzyko ciąży mnogiej. Jeśli w 15-18 dniu cyklu pacjentka będzie miała 3 lub więcej pęcherzyków, należy przerwać stymulację i nie podawać hCG. Kancelację cyklu należy rozważyć też przy dwóch pęcherzykach w zależności od decyzji pacjentki.

Jak zaznacza dr Pierzyński, warto tu wspomnieć o pacjentkach z niskim AMH (poniżej 1,5 ng/ml). Najbardziej optymalne byłoby dla nich in vitro, ale nie wszystkie pary chcą podejmować na takie leczenie. Wówczas, po poinformowaniu pacjentów o spodziewanej niskiej skuteczności, należy przeprowadzić stymulację/indukcję owulacji zgodnie z przyjętym schematem, zwykle od dawki 75 IU od 2-3 dnia cyklu. Z kolei w przypadku kobiet z wysokim AMH  zalecany jest niskodawkowy protokół step-up oraz rozpoczęcie podawania gonadotropin od niskich dawek (37-50 IU dziennie, maksymalnie do 75 IU). To dłuższe od standardowego postępowanie, ale 90 proc. kobiet uzyska pęcherzyk dominując w czasie 14-16 dni stymulacji – jeśli nie można ostrożnie zwiększyć dawkę (plus 25-37 IU).

– Szybsze zwiększanie dawki można rozważyć, gdy opcja z powolnym zwiększaniem nie zadziałała. Należy wówczas monitorować stymulację z wykorzystaniem USG i badań biochemicznych (estradiol, progesteron, LH) – dodaje ekspert.

W sytuacji gdy pęcherzyków zbyt dużej liczby pęcherzyków, można zmniejszyć dawkę gonadotropin, zalecając kobiecie stosowanie antykoncepcji.

Po stymulacji jajeczkowania rekomenduje się wsparcie lutealne z uwagi na możliwą niedomogę lutealną, z wykorzystaniem preparatów progesteronu podawanych drogą doustną, dopochwową, podskórną lub domięśniową. W cyklu stymulowanym wizyta kontrolna powinna odbyć się po owulacji w II połowie cyklu celem potwierdzenia obecności ciałka żółtego i ustalenia postępowania w sytuacji dodatniego lub ujemnego wyniku testu ciążowego.

Wskazaniem do przerwania stymulacji jest nadmierna odpowiedź (by ograniczyć ryzyko ciąży wielopłodowej) lub jej brak (gdy nie ma pęcherzyka dominującego po ponad 20 dniach stymulacji monoowulacji, następny cykl można rozpocząć z większą dawką startową).

Na podstawie wykładu wygłoszonego podczas konferencji Fundacji Pomoc dla Płodności „Niepłodność w praktyce lekarskiej”, która odbyła się 5 listopada 2022 roku.

PRZECZYTAJ TAKŻE:

Jak skutecznie komunikować się z niepłodną parą?

Hiperprolaktynemia – częsty problem, który może mieć niekorzystny wpływ na płodność