Badania genetyczne w leczeniu niepłodności

Wraz z rozwojem metod diagnostycznych coraz częściej przyczyn zaburzeń płodności pacjenci szukają w czynnikach genetycznych. Jak często jednak to zaburzenia genetyczne leżą u podstaw problemów z naturalnym, spontanicznym poczęciem? Jaki panel badań genetycznych powinna wykonać kobieta, a jaki mężczyzna?

Okazuje się, że w przypadku kobiet niepłodność jest uwarunkowana genetycznie u 5-10 proc. przypadków niepłodności, natomiast wśród mężczyzn od 5 do 20 proc. Diagnostyka w kierunku genetycznych czynników etiologicznych powinna być więc prowadzona jednoczasowo u obu partnerów, szczególnie jeśli dotychczasowe postępowanie nie zidentyfikowało innej przyczyny.

Genetyczny czynnik niepłodności – czy istotnie tak znaczący?

W przypadku obu płci istnieją czynniki, których potwierdzenie pomaga ukierunkować dalszy przebieg diagnostyki.

– U 10-13 proc. kobiet z dysfunkcją jajników – hipogonadyzmem hipergonadotropowym – można rozpoznać aberrację chromosomu X. U kobiet prezentujących przedwczesne wygasanie funkcji jajników (POI) należy przeprowadzić analizę premutacji genu FMRI. W niepłodności męskiej parametry nasienia i hormonów mogą wskazywać na konkretne rozpoznanie genetyczne, np. zespół Klinefeltera w przypadku azoospermii i hipogonadyzmu hipergonadotropowego. U mężczyzn z azoospermią nieobstrukcyjną/znacznie obniżonymi parametrami nasienia należy wykonać analizę hormonów i badania w kierunku mikrodelecji AZF. Analizy te  – ocena kariotypu oraz del AZF – należy również wykonać u pacjentów z ciężką oligozoospermią. Badania genetyczne warto też rozważyć w przypadku specyficznych defektów morfologii/ruchliwości plemników, takich jak np. globo-/ makrozoospermia – wylicza dr hab. n. med., profesor IGiChP Aleksandra Jezela-Stanek, specjalista genetyki klinicznej.

W praktyce klinicznej jedną z sytuacji, które są wskazaniem do wdrożenia diagnostyki genetycznej jest stwierdzenie poronień nawracających, szczególnie jeśli utraty dotyczą wczesnych ciąż do 10 tygodnia. W takich wypadkach zasadne jest wykonanie analizy kariotypu w celu wykrycia zrównoważonych strukturalnych aberracji chromosomalnych.

Niestety, jak zaznacza prof. Jezela-Stanek, dostępność do diagnostyki genetycznej, także dla par diagnozujących się w kierunku niepłodności, jest w systemie publicznym niewystarczająca, poza badaniami podstawowymi – kariotyp, delecja genu AZF oraz wybrane warianty genu CFTR.

Badania genetyczne: jakie w przypadku kobiet, a jakie w przypadku mężczyzn?

Jakie badania genetyczne, zgodnie z przyjętym standardem, powinna wykonać para?

– Schemat badań diagnostycznych w dużej mierze zależy od wyników badań nasienia. W przypadku azoospermii i braku plemników standardem postępowania będzie badanie kariotypu, wykluczenie lub potwierdzenie delecji genu AZF oraz określonych mutacji w genie CFTR. Jeśli plemniki są, ale ich liczba jest niewystarczająca, wówczas diagnostyka genetyczna zaleca wykonanie kariotypu. Przy prawidłowym wyniku badania nasienia rzadko zleca się analizy genetyczne, choć moim zdaniem warto się nad nimi zastanowić. Sama niepłodność jest bowiem wskazaniem do rozważenia diagnostyki genetycznej – mówi prof. Jezela-Stanek.

Jak wygląda schemat badań w przypadku kobiety? Jeśli chodzi o diagnostykę pacjentek, to istotnie zachodzi pewna trudność, ponieważ klinicystom brakuje badania, które pozwoliłoby ukierunkować procedury genetycznego – tak jak ma to miejsce w przypadku mężczyzn i badania nasienia. Najczęściej kobiety decydujące się na konsultację u specjalisty genetyki klinicznej, wcześniej wykonują badanie kariotypu, szczególnie gdy mają udokumentowaną historię niepowodzeń procedur in vitro lub poronień. Jak zaznacza prof. Jezela-Stanek, nie jest to jednak jedyne badanie genetyczne, które – w zależności od wskazań – warto pacjentce zlecić.

– Dysponujemy odmiennym panelem badań genetycznych dla kobiet i mężczyzn, ale w ich centralnym punkcie znajduje się badanie kariotypu. Po jego wykonaniu, jeśli pacjentka ma diagnozę przedwczesnego wygasania czynności jajników, zasadne jest zlecenie analizy permutacji w genie FMR1. W przypadku podejrzenia zaburzeń hormonalnych spowodowanych przerostem kory nadnerczy powinniśmy diagnostykę rozpocząć od wykluczenia mutacji genu CYP21A2. Gdy mamy do czynienia z hipogonadyzmem hipogonadotropowym, powinniśmy zlecić odpowiedni panel genów. Po stronie męskiej zlecamy oczywiście kariotyp, a przy hipogonadyzmie hipogonadotropowym stosowny panel genów. W przypadku mężczyzn zasadne jest także potwierdzenie lub wykluczenie delecji w obrębie genu AZF w określonych sytuacjach klinicznych, czyli gdy liczba plemników wynosi poniżej 5 mln/ejakulat, nie ma azoospermii obstrukcyjnej. Z kolei w sytuacji rozpoznania azoospermii obstrukcyjnej wskazana jest analiza genu CFTR.

Diagnostyka genetyczna jest również pomocna w ustaleniu przyczyn nieprawidłowości w zakresie ruchliwości plemników uwarunkowanych monogenowo, pierwotnej dyskinezy rzęsek – wyjaśnia prof. Jezela-Stanek.

Wyniki badań genetycznych rzutują na dalsze postępowanie

Ekspertka przyznaje, że nierzadkie są sytuacje, gdy pacjenci zgłaszają wątpliwość na ile wykonanie diagnostyki genetycznej w przebiegu poszukiwania przyczyn niepłodności jest zasadne. Prof. Jezela-Stanek podkreśla, że badania genetyczne odgrywają wielką rolę i są bardzo pomocnym narzędziem w ustalaniu dalszego postępowania. Co więcej, badania genetyczne to szansa na wykluczenie ryzyka części chorób, wynik prawidłowy badania genetycznego też w związku z tym jest ważną informacją diagnostyczną.

– W przypadku 10 do 13 proc. kobiet z dysfunkcją jajników etiologię zaburzenia można potwierdzić już wykonaniem analizy kariotypu, która identyfikuje u nich np. zespół Turnera. Nieprawidłowość ta polega na braku fragmentu lub całego chromosom X. Natomiast w przypadku występowania  dodatkowego, mamy do czynienia z podwyższonym ryzykiem zespołu przedwczesnego wygasania czynności jajników, a to wymaga odpowiednio wcześnie włączonego postępowania zabezpieczającego. Podobnym ryzykiem obarczone są zdrowe kobiety będące nosicielkami genu FMRI1. Dotyczy to 2 proc. pań z nieobciążonym wywiadem rodzinnym, ale aż 10-15 proc. pacjentek z POI występującym wcześniej w rodzinie. Zasadne jest wówczas wykonanie analizy premutacji genu FMR1. 90 proc. przypadków wrodzonego przerostu nadnerczy jest spowodowana mutacjami w obrębie genu CYP21A2. Wykluczenie ryzyka wystąpienia tej choroby u potomstwa wymaga dodatkowego wykonania badania na nosicielstwo u partnera – wyjaśnia prof. Jezela-Stanek.

Po stronie męskiej, jak mówi ekspertka, wskazanie do wykonania analizy kariotypu to azoospermia, której częstą przyczyną jest zespół Klinefeltera. W przypadku potwierdzenia tej diagnozy opcją terapeutyczną jest wykonanie mikroskopowej biopsji jądra w celu próby uzyskania plemników, panowie wymagają ponadto stosowania substytucji hormonalnej oraz monitorowania m.in. glikemii, oceny gruczołów piersiowych.

Często zlecanym badaniem, istotnym w diagnostyce genetycznej, pozostaje delecja genu AZF oraz potwierdzenie mutacji w genie CFTR, która jest odpowiedzialna za spadek jakości nasienia.

W przypadku potwierdzenia tej mutacji w obrębie genu CFTR zaleca się wykonanie analizy nosicielstwa u partnerki, by wyeliminować ryzyko mukowiscydozy u dziecka pary. Genem odpowiedzialnym za cechy azoospermii obstrukcyjnej, który również należy uwzględnić w diagnostyce mężczyzny, jest gen ADGRG2.

U obojga małżonków/partnerów w diagnostyce niepłodności pozostają ponadto panele genów, o różnej liczbie analizowanych genów, których wykonanie może okazać się kluczowe dla dalszego postępowania, zwłaszcza w przypadku IVF.

Na podstawie wykładu wygłoszonego podczas Konferencji medycznej dla Pacjentów: „Płodność. Strefa Specjalistycznej Wiedzy”, która odbyła się 5 listopada 2022 r.

PRZECZYTAJ TAKŻE:

Jak skutecznie komunikować się z niepłodną parą?

Poronienia nawracające – co może być ich przyczyną?